黑色素瘤通过破坏基因来抵抗药物
黑色素瘤是最致命的皮肤癌。随着全球发病率上升，需要新的、更有效的治疗方法来减轻该疾病的健康负担。近年来的重要进展包括医生使用基因测试来寻找特定的突变，他们可以针对这些突变进行更个性化、更有效的治疗。
大约二分之一的黑色素瘤患者会出现 BRAF 基因突变。该基因通常会产生一种有助于控制细胞生长的蛋白质，但突变可能会导致细胞不受控制地生长和分裂，这种情况发生在包括黑色素瘤在内的许多不同类型的癌症中。
BRAF 突变的发现导致了抑制其功能的靶向疗法的开发。过去十年来黑色素瘤的标准治疗方案之一是同时针对 BRAF 突变和 MEK。这两个基因是 MAPK 信号通路的一部分，在癌症中，该信号通路会因不受控制的生长而重新连接。针对同一多米诺骨牌链中的两个不同关键点有助于减缓或阻止癌症生长。
尽管第一代抑制剂的联合使用最初反应良好，但约 50% 的 BRAF 突变黑色素瘤患者将在一年内复发。癌症对药物产生了耐药性，并通过目前仍知之甚少的机制找到了其他方式来激活 MAPK 通路。
“黑色素瘤耐药性是一个巨大的临床问题，因为几乎所有接受 BRAF/MEK 抑制剂治疗的 BRAF 突变患者都会出现这种情况，而且几乎没有或根本没有替代治疗方案。迫切需要了解许多不同的潜在机制，并找到新的策略来应对这种不断演变的军备竞赛，”接受过医学培训的肿瘤学家、基因组调控中心 (CRG) 的博士毕业生 Francisco Aya Moreno 博士说道。 )在巴塞罗那。
今天发表在《细胞报告》杂志上的一项研究阐明了癌细胞对靶向治疗产生耐药性的一种机制。研究发现，为了应对治疗，黑色素瘤可以“破坏”其 BRAF 基因的部分内容，也称为基因组缺失。这有助于肿瘤产生缺乏 BRAF 抑制剂靶向区域的蛋白质替代版本 (altBRAF)，从而重新激活 MAPK 通路并使药物效果降低。这一发现在各种实验室模型和患者肿瘤样本中都是一致的。
这些发现很重要，因为 altBRAF 被认为是通过选择性剪接产生的，即细胞使用相同的基因合成不同的蛋白质。基因组缺失而不是剪接是原因的发现意味着与之前使用以剪接为目标的药物作为治疗策略的提议的转变。
“多年来，我们知道一些患者会产生 altBRAF，这些会帮助癌症抵抗治疗，但我们误解了其产生背后的机制。了解基因组缺失是原因，为开发可以更有效地帮助癌症患者的疗法开辟了新途径。 BRAF 突变，”ICREA 研究教授、该研究的合著者、基因组调控中心的研究员 Juan Valcarcel 解释道。
令人惊讶的是，研究人员在尚未治疗的黑色素瘤中发现了相同基因组缺失的证据。换句话说，即使不接触药物，黑色素瘤也能自然地形成模仿耐药性的机制。在治疗开始之前，通过在临床环境中进行深入的基因测试来识别和针对这些早期耐药机制，可以提高一线疗法的疗效。
更令人惊讶的是，进一步的分析表明，基因组缺失可能是比以前认为的更广泛的肿瘤发生和耐药机制。尽管并不常见，但研究人员在具有正常功能 BRAF 基因的黑色素瘤以及其他类型的癌症(包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌和前列腺癌)中发现了 altBRAF 的证据。这些发现可能会增加受益于目前正在临床开发的靶向治疗的患者人数。
“有一类新兴药物被称为第二代 RAF 抑制剂。与 BRAF 抑制剂不同，这些药物具有广谱性，因此可能会抑制 altBRAF 的功能。评估其有效性的临床试验也应该扩大到包括具有正常功能的 BRAF 基因的黑色素瘤患者，并可能包括表达 altBRAF 的其他癌症类型，”Aya Moreno 博士解释道。
Aya Moreno 博士是第二批 Doctor4MD 计划的成员，该计划由基因组调控中心 (CRG)、生物医学研究所 (IRB 巴塞罗那)、August Pi i Sunyer 生物医学研究所 (IDIBAPS) 和希伯伦谷研究所 (VHIR) 旨在利用医生的医学见解来推动造福患者的研究。
“有机会以临床医生的视角和科学家的好奇心来进行这项研究是非常宝贵的。它不仅让我们揭示了黑色素瘤如何抵抗治疗，而且让我们了解这些知识如何为患者带来更有效的治疗。这种临床融合洞察力和科学研究对于我们在抗击癌症方面取得真正进展至关重要，”Aya Moreno 博士总结道。
该研究由 Aya Moreno 博士领导，并由基因组调控中心的 Juan Valcarcel 教授和 IDIBAPS 的 Ana Arance 博士共同监督。该研究也是与巴塞罗那 IRB 的 Nuria López Bigas 研究小组合作进行的。自从在 CRG 获得博士学位后，Aya Moreno 博士回到了巴塞罗那医院诊所的肿瘤内科。
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