新研究确定了肠道疾病和癌症的治疗目标
肠道炎症可能会引发某种厄运循环。这种情况会扰乱食物、消化酸、微生物和免疫系统之间的敏感关系，从而促进进一步的炎症，有时甚至最终促进肿瘤的生长。
威斯康星大学麦迪逊分校的科学家们发现了一个有希望的新治疗目标，可以帮助全世界数百万患有炎症性肠病和相关结直肠癌的人。
肠道健康的重要调节剂
在威斯康辛大学麦迪逊分校药学院助理教授Ting Fu的指导下，研究人员发现了一种以前未知的蛋白质功能，该蛋白质对肠道健康至关重要，并与结肠炎(一种严重的慢性炎症性肠病)的发展有关。结肠炎本身就是一种使人衰弱的疾病，它还与结直肠癌风险增加有关。研究小组的研究结果表明，该蛋白质是未来结肠炎治疗的一个有希望的目标。
该蛋白质称为法尼醇 X 受体，或 FXR。它有助于控制消化脂肪的胆汁酸的产生。FXR 和胆汁酸协同作用，在维持肠道健康方面发挥着多种关键作用。它们共同帮助平衡肠道细菌，促进健康的肠道内壁，并影响称为巨噬细胞的免疫细胞，巨噬细胞巡逻消化系统并抵御随我们所吃的食物潜入的病原体。
Fu 实验室的博士后研究员、该研究的主要作者 Xingchen Dong 表示：“当 FXR 无法正常运行时，这种平衡可能会被打破。”
董、付和他们的同事研究了患有慢性胃肠道炎症的小鼠，这些炎症导致结肠中肿瘤的生长。这模仿了人类结肠炎相关结肠癌的影响。他们发现 FXR 在这些小鼠体内无法正常发挥作用，扰乱了蛋白质发送的管理胆汁酸的信号。
与此同时，他们注意到动物胃肠道内胆汁酸的化学变化。这些变化既影响了小鼠自身产生的“宿主”胆汁酸，也影响了微生物胆汁酸，微生物胆汁酸是肠道微生物代谢宿主胆汁酸的产物。
在一系列负面影响中，胆汁酸的改变促使肠道巨噬细胞的行为发生变化，导致某些称为细胞因子的蛋白质大量增加，这些蛋白质会促进炎症。这一观察结果为 FXR 功能障碍如何改变肠道巨噬细胞的行为、启动可能导致结肠炎并最终导致侵袭性癌症的炎症厄运循环提供了令人信服的新证据。
从科学的角度来看，“令人兴奋的是肠道巨噬细胞有能力感知宿主和微生物胆汁酸，并对各种胆汁酸表现出不同的反应，从而导致其状态或活性的变化，”傅说。
结肠炎和相关癌症的一种有前景的治疗方法
FXR 功能障碍与许多胃肠道疾病有关，Fu 的团队研究了旨在激活 FXR 的现有药物(称为 FXR 激动剂)是否可以有效治疗结肠炎和相关结肠癌。
使用两种 FXR 激动剂(fexaramine D 或 FDA 批准的奥贝胆酸)治疗的小鼠，FXR 功能显着改善，并具有一系列其他积极作用，包括重新平衡胆汁酸、改善巨噬细胞功能和减少肠道炎症。
Fu 表示，接受治疗的小鼠中结直肠肿瘤的数量和大小也“显着减少”。使用这些化合物治疗的患有结肠炎相关癌症的小鼠的中位生存时间是未接受治疗的小鼠的两倍。研究结果于 1 月 23 日发表在《JCI Insight》杂志上。
“这项研究表明 FXR 在调节巨噬细胞在肠道中的行为方面发挥着至关重要的作用，”Fu 说。“这对于开发 IBD 和结肠炎相关癌症的新疗法非常重要。”
Fu 打算继续探索促进 FXR 功能的化合物作为结肠炎和相关癌症的潜在治疗方法，尽管基于这项研究的人类患者的任何治疗策略都需要进一步探索和确认。
这项工作由威斯康辛大学麦迪逊分校启动赠款(AAI3795、AAI3894)、威斯康星大学卡本癌症中心启动支持(AAI5122)、威斯康辛大学人类基因组学和精准医学中心启动支持(AAI5319)、威斯康星州校友研究基金会秋季竞赛支持(AAL8735)资助)，以及癌症协会机构拨款 (AAH4826)、癌症协会 - 教练与癌症 - Bo Ryan-Jay Holliday 家庭基金研究学者拨款 (RSG-23-1150338-01) 和玛格丽特 Q. 兰登伯格研究基金会。
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