计时基因如何影响肿瘤生长完全取决于背景
路德维希癌症研究中心 (Ludwig Cancer Research) 的一项研究发现，生物钟(使生理和细胞活动与昼夜周期同步，通常被认为具有肿瘤抑制作用)实际上在癌症中具有不同的作用。
“大量证据表明癌细胞的生物钟被破坏，因此我们预计其破坏将促进黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤生长，”路德维希癌症研究所的科学主任、该研究的负责人 Chi Van Dang 说。师从张雪研究员。“但是，与我们的预期相反，我们发现 Bmal1 基因(细胞时钟的主要调节因子)的缺失反而会抑制小鼠黑色素瘤的生长。”
研究人员对为什么会出现这种情况的探索，在本期《自然通讯》中进行了描述，发现了以前未知的黑色素瘤肿瘤抑制和免疫治疗抵抗机制。
“我们的研究结果可能对时间疗法的设计有影响，这种疗法寻求将癌症治疗与生物节律相协调，以提高疗效并减轻副作用，”张说。
生物钟使身体的生理机能和每个细胞的新陈代谢与太阳周期同步，将充满活力的活动阶段与休息和恢复阶段交替进行。在健康细胞中，代谢活动的强度随着生物钟而振荡。然而，癌细胞会重新调整其新陈代谢，以确保稳定供应不受限制的增殖所需的原材料。由于昼夜节律强制的休息时间可能会破坏这一议程，因此他们也往往会破坏自己的生物钟。
Dang 实验室为我们对癌细胞代谢的理解做出了开创性的贡献，它还探索了癌细胞的代谢重新布线与其功能失调的时钟之间的联系。最值得注意的是，Dang 领导的研究表明，Myc 基因(癌症代谢的主要调节因子)的致癌版本可以抑制Bmal1，从而禁用细胞的代谢制动并促进增殖。
缺乏 Bmal1 的黑色素瘤生长缓慢与这一发现不一致。为了寻找解释，研究人员检查了这些细胞中基因表达的变化，发现 Bmal1 的缺失损害了另一个基因表达主调节因子 HIF1 的活性，HIF1 有助于癌细胞适应许多实体瘤中普遍存在的低氧条件。他们还表明，在缺乏 Bmal1 的黑色素瘤细胞中高水平表达 HIF1 可以恢复这些细胞产生肿瘤的能力。
但如果 Bmal1 表达水平足够高，它会抑制肿瘤吗?显然不是，而且事实证明这与 Bmal1 作为基因表达调节因子的主要作用无关。这种蛋白质的一个版本可以做普通 Bmal1 能做的所有事情，除了与 DNA 结合(它必须结合 DNA 来调节昼夜节律基因表达)，它是肿瘤生长的更好驱动力。
“这一发现有点令人头疼，”邓说。“它与我们的预期不符。”
为了解决这个难题，研究人员对 Bmal1 过表达细胞中的蛋白质相互作用进行了全面分析。他们发现 Bmal1 结合并隔离一种参与细胞运动的蛋白质 MYH9，该蛋白质被认为是一种肿瘤抑制因子，但迄今为止，其如何发挥这种作用尚不清楚。除了确定 MYH9 抑制肿瘤发生的机制外，研究人员还发现，删除黑色素瘤细胞中的 MYH9 基因可以增强它们在小鼠体内形成肿瘤的能力。
Bmal1 对 MYH9 的隔离会引起细胞分子信号网络的一些变化。然而，它的净效应是将黑色素瘤细胞恢复到发育不成熟的“间充质”状态，这种状态在人类肿瘤中可见，并且与免疫治疗的抵抗力有关。事实上，研究人员表明，表达高水平 Bmal1 的黑色素瘤细胞在小鼠体内形成了免疫治疗耐药性肿瘤。
在 Ludwig 哈佛大学的 Sandro Santagata 和Ludwig Tumor Atlas项目负责人 Peter Sorger 的支持下，研究人员采用先进的显微镜技术显示，过度表达 Bmal1 的肿瘤带有间充质状态的分子标记。他们还证明，小鼠体内的这些肿瘤能够抵抗免疫治疗，因为它们没有被针对癌细胞的免疫细胞充分浸润，并且往往会容纳免疫抑制细胞。
“我们的研究结果总体表明，Bmal1 驱动黑色素瘤的肿瘤发生和治疗耐药性，这表明这种调节蛋白对肿瘤发生的影响很可能因癌症类型而异，”Dang 说。“它们还可能有助于解释最近的一项发现，即高水平表达 Bmal1 的前列腺肿瘤会抵抗雄激素治疗——尽管这还需要进一步的研究来证实。”
除此之外，这些发现为 Dang 实验室现在将要研究的肿瘤可塑性和癌症耐药性机制开辟了新的途径。
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