帕金森病当细胞废物收集器不出现时
NEMO 是一种主要与免疫系统信号传导过程相关的蛋白质，可防止帕金森病中发生的蛋白质聚集体沉积。为此，它与某些蛋白质链结合，作为细胞废物清除的标记，从而促进有害聚集物的降解。由德国波鸿鲁尔大学 Konstanze Winklhofer 教授领导的研究小组揭示了这一机制的工作原理。该团队于 2023 年 12 月 19 日在《自然通讯》杂志上发表了他们的发现 。在后续研究中，该团队正在研究如何利用这些发现制定治疗策略。
寻找有针对性的治疗方法
神经退行性疾病，例如帕金森病或阿尔茨海默病，与大脑中蛋白质聚集体的沉积有关。当细胞废物清除系统有缺陷或过载时，这些聚集物就会积聚。在帕金森病中，在大脑的某些区域发现了主要由蛋白质 ⍺-突触核蛋白组成的聚集体。“事实上，这种聚集体的出现，被称为路易体，是帕金森病的一个关键特征，”Konstanze Winklhofer 解释道。
⍺-突触核蛋白的错误折叠和聚集对于导致神经元细胞功能丧失和死亡并导致疾病进展的过程至关重要。因此，来自世界各地不同学科的研究人员致力于在细胞和分子水平上破译这些过程，以开发有针对性的治疗方法。
标记的蛋白质被降解
波鸿的研究小组与跨学科团队合作，成功地更好地了解了⍺-突触核蛋白降解的机制：对注定要降解的细胞蛋白进行标记，以便细胞废物处理系统可以识别这些蛋白。该标签由泛素分子链组成。Konstanze Winklhofer 说：“根据这些泛素分子的连接方式以及泛素链的长度和结构，细胞废物处理系统可以识别标记的蛋白质将通过哪种途径降解。”
NEMO蛋白的保护作用
在之前的研究中，该研究小组已经证明，一种特定形式的泛素链，即所谓的线性泛素链，可以在神经元细胞的蛋白质聚集体上积累，并降低蛋白质聚集体的毒性。研究人员现在终于确定了这种保护作用的机制。他们发现 NEMO 蛋白与蛋白质聚集体上的线性泛素链对接，并促进 ⍺-突触核蛋白的降解。
“有趣的是，NEMO 的保护作用可以通过抑制自噬来阻断，”Winklhofer 解释道。自噬是细胞废物清除的重要组成部分，它意味着需要降解的物质被包装到膜封闭的囊泡中，然后与溶酶体融合。溶酶体是小细胞器，含有多种用于降解生物分子的酶。
Konstanze Winklhofer 的研究小组发现 NEMO 与自噬机制的蛋白质相互作用。通过在 ⍺-突触核蛋白聚集体上形成由 NEMO 和称为 p62 的线性泛素链组成的复合物，p62 可以以缩合物的形式排列，这对于将自噬机制有效招募到蛋白质聚集体至关重要。
NEMO 基因突变导致早期和严重的疾病
“这项研究过程中的一个里程碑是与旧金山大学神经学家的对话，他们就一个有趣的案例联系了我，”康斯坦泽·温克霍费尔 (Konstanze Winklhofer) 说。她的美国同事正在治疗一名 40 岁出头的进展性帕金森病患者。因此，他们进行了基因测试，结果显示该患者的 NEMO 基因存在罕见突变。“我们对 NEMO 变体的生化和细胞生物学特征表明，它无法与线性泛素链结合，因此无法与蛋白质聚集体对接。” NEMO 功能的丧失会损害 ⍺-突触核蛋白聚集体上 p62 缩合物的形成并破坏其降解。
事实上，在 NEMO 突变患者的大脑中发现了明显的 ⍺-突触核蛋白聚集物沉积。“值得注意的是，还可以检测到其他蛋白质聚集体，例如阿尔茨海默病中出现的蛋白质聚集体，”康斯坦泽·温克霍费尔 (Konstanze Winklhofer) 说。“这解释了 NEMO 相关疾病的严重病程，并支持 NEMO 在聚集蛋白质量控制中的一般作用。”
研究团队正在进行后续研究，以探索 NEMO 和线性泛素链在新治疗策略中的潜力。
版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！