用于药物开发的神经肌肉模型
迄今为止，科学家已鉴定出约 800 种不同的神经肌肉疾病。这些病症是由肌肉细胞、运动神经元和外周细胞相互作用的方式问题引起的。这些疾病，包括肌萎缩侧索硬化症和脊髓性肌萎缩症，会导致肌肉无力、瘫痪，在某些情况下甚至导致死亡。
“这些疾病非常复杂，功能障碍的原因可能差异很大，”马克斯德尔布吕克中心发育和疾病实验室干细胞建模负责人 Mina Gouti 博士说。问题可能出在神经元、肌肉细胞或两者之间的连接上。“为了更好地了解原因并找到有效的治疗方法，我们需要人类特异性细胞培养模型，在其中我们可以研究脊髓中的运动神经元如何与肌肉细胞相互作用。”
类器官对于高通量研究来说太大
与 Gouti 合作的研究人员已经开发出三维神经肌肉类器官(NMO)系统。“我们的目标之一是利用我们的培养物进行大规模药物测试，”古蒂说。“三维类器官非常大，无法在我们用于进行高通量药物筛选研究的 96 孔培养皿中长时间生长。”
对于此类筛选，由 Gouti 领导的国际团队现已开发出一种使用多能干细胞的自组织神经肌肉接头模型。该模型包含神经元、肌肉细胞和称为神经肌肉接头的化学突触，这是两种细胞相互作用所必需的。研究人员现已在《自然通讯》上发表了他们的发现。“二维自组织神经肌肉接头模型将使我们能够对不同的神经肌肉疾病进行高通量药物筛选，然后研究患者特异性类器官中最有前途的候选药物，”Gouti 说。
为了建立二维自组织神经肌肉接头模型，研究人员首先必须了解运动神经元和肌肉细胞在胚胎中如何发育。米纳斯的团队本身并不进行胚胎研究，而是利用各种人类干细胞系(在严格的指导下允许用于研究目的)以及诱导多能干细胞系(iPSC)。“我们测试了一些假设。我们发现功能性神经肌肉连接所需的细胞类型源自神经中胚层祖细胞，”博士生、该论文的主要作者 Alessia Urzi 说。Urzi 发现了信号分子的正确组合，使人类干细胞成熟为功能性运动神经元和肌肉细胞，并在两者之间建立了必要的联系。“在显微镜下看到肌肉细胞收缩真是令人兴奋，”乌尔齐说。“这是一个明显的迹象，表明我们走在正确的轨道上。” 另一个观察结果是，一旦分化，细胞就会将自己组织成具有肌肉细胞和神经细胞的区域，就像马赛克一样。
运动神经元的光遗传学开关
培养皿中生长的肌肉细胞由于与神经元的连接而自发收缩，但它们的收缩没有任何有意义的节律。Urzi 和 Gouti 希望解决这个问题。他们与柏林夏里特医学大学的研究人员合作，利用光遗传学激活运动神经元。在闪光的激活下，神经元放电并导致肌肉细胞同步收缩，使它们更接近于模仿生物体的生理情况。
在培养皿中模拟脊髓性肌萎缩
为了测试该模型的有效性，Urzi 使用了来自脊髓性肌萎缩症患者的人类 iPSC，脊髓性肌萎缩症是一种严重的神经肌肉疾病，会影响一岁以下的儿童。由患者特异性诱导多能干细胞产生的神经肌肉培养物显示出与患者病理类似的严重肌肉收缩问题。
对于 Gouti 来说，2D 和 3D 培养物是更详细地研究神经肌肉疾病以及测试更有效和个性化的治疗方案的关键工具。下一步，Gouti 和她的团队希望进行高通量药物筛选，以确定脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症患者的新疗法。“我们希望首先看看是否可以使用新的药物组合来改善复杂神经肌肉疾病患者的生活，从而取得更成功的结果，”Gouti 说。
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