一种简单快速通用的吲哚生物碱选择性溴化方法
吲哚[2,3-a]喹啉吡啶是各种天然产物中常见的结构基序。其分子结构包含色氨酸中的功能基团吲哚环。色氨酸是一种必需氨基酸，是人体蛋白质、肌肉、酶和神经递质的生成和维持所必需的。许多天然产物都源于它。植物中已发现超过 3,000 种单萜吲哚生物碱 (MTIA)，它们是由吲哚环组成的天然产物，其中一些已被用作药物。例如，长春花碱已被用作抗癌药物，利血平用于治疗高血压。
吲哚环本身由六元苯环与五元含氮吡咯环稠合而成。在生物合成中，MTIA 吲哚核心 C5 位上的官能化是常见现象，此类 MTIA 表现出诱人的生物活性，包括药用活性。因此，通过对天然存在的 MTIA 作为模板进行化学修饰来开发药物引起了广泛关注。因此，探索吲哚环的化学修饰方法已成为一个重要的研究领域。然而，吲哚环具有很强的反应性，因此很难在其 C5 反应位点进行选择性化学修饰。
为了应对这一挑战，千叶大学药学研究生院的一支研究团队由 Hayato Ishikawa 教授领导，其中包括 Go Yoshimura(第一作者)、Jukiya Sakamoto 和 Mariko Kitajima，他们开发了一种新颖的一步法工艺，用于 MTIA 的吲哚 C5 选择性溴化。Ishikawa 教授解释说：“溴是一种极其重要的官能团，因为它用途广泛。它是关键反应的底物，有助于进一步官能化。我们已成功实现吲哚 C5 位的选择性溴化，这是一项众所周知的挑战。”
他们的研究成果于2024年4月7日发表在《欧洲化学杂志》上，由于其重要性，在评审时受到高度推荐，并被选为封面图片。
研究人员此前已实现吲哚生物碱的选择性 C5 溴化。然而，该过程需要四步过程，并不适用于其他多功能化底物。在这项研究中，该团队开发了一种更简单的一步法。他们以吲哚[2,3-a]喹啉作为模型底物，在 0°C 下用等量的三溴化吡啶和盐酸处理它，以甲醇为溶剂。反应速度出奇地快，仅需 10 分钟，即可得到所需的 C5 溴代衍生物。研究人员进一步发现，原位生成的 C3-、C5-溴化吲哚中间体可作为溴化剂。他们单独合成了这种中间体并通过实验验证了它的作用。
所提出的创新方法简单、反应条件温和、可容纳各种功能基团、产率高。此外，该方法不需要任何特殊的保护或引导基团。研究人员通过制备各种溴化吲哚生物碱(包括从天然存在的育亨宾制备的溴化产物)证明了该方法的多功能性。
石川教授强调了这项研究的重要性，他说：“这项研究提出的化学修饰方法将有利于开发新药和农用化学品。随着科学家进一步探索新发现的吲哚反应性，它也将为开发更多的吲哚化学反应铺平道路。”
该团队希望利用他们的方法开发的新药和杀虫剂将有助于建设更健康的社会。
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