新型抑制剂见解为预防PXR相关耐药性提供了途径
当现有治疗无效时，可能会因癌症或感染导致亡。孕烷 X 受体 (PXR) 一旦被激活，就会激活编码酶的基因表达，这些酶会代谢外部化学物质，包括药物。这会导致化疗、抗病药物和其他药物的有效性显著下降。阻断 PXR 活性非常困难，因为许多与该蛋白质结合的药物，无论是有意还是无意，都会激活它。圣犹大儿童研究医院的科学家 利用化学和结构研究来设计 PXR 抑制剂，以更好地了解这一过程。该研究结果发表在 《自然通讯》上，为激活 PXR 的化合物和阻断其活性的化合物之间的关系提供了新的见解，对设计更有效的治疗方法具有重要意义。
清除体内的有化合物是维持整体健康和幸福的重要过程。为了实现这一目标，人体有一个素清除系统。一个称为细胞色素 P450 的蛋白质家族在这个过程中起着重要作用;然而，这些蛋白质不会区分素和善意的治疗剂。通常需要更高的药物剂量来克服这些蛋白质从体内清除药物和素所做的工作。当药物结合并激活它们各自的调节剂(如核受体)时，细胞色素 P450 蛋白水平会升高，这反过来又会激活细胞色素 P450 基因的表达。特别是，PXR 调节药物代谢中的核心参与者 CYP3A4 的表达。
PXR 激活药物清除细胞色素 P450 杀手
“PXR 是一种调节 CYP3A4 基因表达的转录因子，当药物与 PXR 结合并激活时，它会上调 CYP3A4，”通讯作者 、圣犹达化学生物学与治疗学系博士 陈涛生说道。 “CYP3A4 代谢了市场上一半以上的药物，因此它的重要性显而易见。”
CYP3A4 抑制剂(如利托那韦)与抗 SARS-CoV-2 药物 Paxlovid 联合使用时，已显示出益处，因为它可以阻止其活性成分尼玛瑞韦被 CYP3A4 过快代谢。直接抑制 PXR 活性是控制 CYP3A4 药物代谢的另一种解决方案。如果 CYP3A4 等药物代谢蛋白是雇佣的打手，那么 PXR 就是黑帮老大。
研究人员面临的挑战是克服 PXR 历经几代进化的难题，这种进化已使该蛋白成为配体混杂的庞然大物。“许多化合物可以与 PXR 结合，”陈解释说。“甚至有些非常小的化合物本身是不活跃的。但如果你将它们中的几种组合起来，它们就可以与 PXR 的不同区域结合并一起激活它。”这种灵活性使其能够结合数千种不同的化合物，这也意味着抑制其功能需要巧妙的手段。
陈实验室之前在 PXR 抑制剂发现方面的工作确定了抑制剂 SPA70 是一种有效的候选药物。但为了证明 PXR 的独特能力，对 SPA70 进行非常小的改变就将其变成了激活剂而不是抑制剂。在这项研究中，陈和他的团队利用化学和结构研究来了解激活剂和抑制剂结合之间细微差异背后的分子基础。
结构精确定位激活剂/抑制剂守门人
为了解决这些差异，研究人员利用 X 射线晶体学首次获得了 PXR 与抑制剂结合的原子结构，并展示了四种新的 PXR 结构，这些结构与不同的抑制剂结合。这些结构可用于比较与化学结构几乎相同的抑制剂结合的 PXR 的新旧结构，以精确定位控制 PXR 活性的确切蛋白质区域。
“激活剂和抑制剂的结构非常相似，只是激活剂与 PXR 的一个区域(我们称之为激活功能-2，AF2)相互作用，”陈说。“抑制剂无法有效地相互作用。”
AF2 区域似乎在决定一种药物是作为激活剂还是抑制剂发挥作用方面至关重要。“当你有激活剂时，AF2 的构象与抑制剂诱导的构象不同。它会分别有利于辅激活剂或辅阻遏物的募集，”陈解释说。“所以，它几乎就像一个守门人。”
根据从这些结构中获得的信息，研究人员发现，他们可以根据蛋白质中确定的“热点”，合理地添加或去除分子片段，从而将药物在激活剂和抑制剂之间切换。陈希望这些发现能激发对更有效的 PXR 抑制剂的新研究，这些抑制剂可能用于阻止 PXR 介导的药物代谢。
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