ABT199/Venetoclax与塞替派在急性髓系白血病细胞中的协同作用
一篇新的研究论文于 2024 年 3 月 14 日发表在Oncotarget 第15 卷上，题为“ ABT199/venetoclax with thiotepa synergism with thiotepa增强了氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)和白消安(busulfan)在 AML 细胞中的细胞毒性”。
ABT199/venetoclax 是一种促生存 BCL-2 蛋白抑制剂，可改善 AML 治疗。其与其他化疗药物联合使用时在造血干细胞移植(HSCT)中的疗效尚未得到彻底研究。在这项新研究中，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心和阿尔伯塔大学的研究人员Benigno C. Valdez、Bin Yuan、David Murray、Jeremy L. Ramdial、Uday Popat、Yago Nieto和Borje S. Andersson证明了这种协同作用ABT199/venetoclax 与 DNA 烷基化剂噻替派 (Thio) 在 AML 细胞中的细胞毒性。
“当用作接受同种异体 HSCT 的 AML 患者移植前预处理方案的一部分时，这些结果可能为设计使用这些药物来规避公认的耐药机制的临床试验提供相关信息。”
Caspase 3、PARP1 和 HSP90 的裂解以及膜联蛋白 V 阳性率的增加表明这两种药物组合可有效激活细胞凋亡; γ-H2AX、P-CHK1 (S317)、P-CHK2 (S19) 和 P-SMC1 (S957) 水平增加表明 DNA 损伤反应增强。同样，P-SAPK/JNK (T183/Y185) 水平升高和 P-PI3Kp85 (Y458) 水平降低表明应激信号通路激活增强。当 ABT199/venetoclax 和 Thio 与氟达拉滨、克拉屈滨和白消安联合使用时，这些分子读数得到协同增强。
五种药物组合降低了 BCL-2、BCL-xL 和 MCL-1 的水平，表明其在克服 ABT199/venetoclax 耐药性方面具有潜在的临床意义。此外，该组合对 P53 阴性和 FLT3-ITD 阳性细胞系具有活性。在暴露于五种药物组合的白血病患者来源的细胞样本中观察到细胞凋亡的增强，这表明了临床相关性。
“这些结果为使用这两种和五种药物组合作为接受 HSCT 的 AML 患者预处理方案的一部分的临床试验提供了理论依据。”
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